Первое плавание (3 августа 1492 — 15 марта 1493).
В свою первую экспедицию Колумб снарядил три судна — каракка «Санта-Мария» (флагман, владельцем и капитаном каракки был кантабриец Хуан де ла Коса), «Пинта» (хозяин судна и его капитан Мартин Алонсо Пинсон) и третьим было судно, которое часто называют «Нинья». Длина судна наибольшая — 17,3 метров, ширина — 5,6 метров, осадка — 1,9 метров, водоизмещение — 101,2 тонн, экипаж 40 человек. Капитан «Ниньи» Висенте Яньес Пинсон, маэстре и хозяин судна — Хуан Ниньo (исп. Juan Niño), старший брат Педро Алонсо Ниньо) и пилот — Санчо Руис да Гама. В команду флотилии вошло всего 100 человек. Нога европейца впервые ступила на острова Карибского моря — Гуанахани (Багамские острова), Эспаньола (Гаити), Хуана (Куба). Этим путешествием начата экспансия Испании в Новый Свет.
В исторической науке считается дискуссионным вопрос о том, какой именно остров, называемый на местном языке «Гуанахани», а самим Колумбом названный «Сан-Сальвадор», был открыт 12 октября 1492 года: остров Уотлинг или же остров Самана-Кей. Однако не вызывает сомнений, что это был один из Багамских островов, входящих в архипелаг Лукайя.
При этом Христофор Колумб считал эти новые земли Восточной Азией — окрестностями Китая, Японии или Индии. В дальнейшем новооткрытые территории долгое время именовались европейцами Вест-Индией, буквально «Западной Индией», так как к этой «Индии» нужно было плыть на запад, в отличие от собственно Индии и Индонезии, которые в Европе долгое время назывались Ост-Индией («Восточной Индией»).
Могила Колумба в Кафедральном соборе Севильи. Гроб несут короли Кастилии, Леона, Арагона и Наварры.
Тяжело больного Колумба перевезли в Севилью. Он не смог добиться восстановления дарованных ему прав и привилегий, а все деньги истратил на товарищей по путешествиям.
20 мая 1506 года в Вальядолиде Христофор Колумб произнёс свои последние слова: «В твои руки, Господи, я вручаю мой дух». Он скончался в этот же день, на 55-м году жизни, и был похоронен в Севилье.
Современники почти не заметили его смерти. Огромное значение открытий Колумба для Испании было признано лишь в середине XVI века, после завоевания Мексики, Перу и государств на севере Анд, когда в Европу оттуда пошли суда с серебром и золотом.
