Предыстория города восходит к XVIII веку, когда Екатерина Великая пожаловала графам Орловым в благодарность за помощь в восшествии на престол обширные поволжские угодья. Одно из графских поместий расположилось на месте современного города в районе будущей Приволжской биофабрики. Тогда же были основаны сёла Русские, Мордовские и Чувашские Липяги, позднее ставшие частью Новокуйбышевска.
После постройки Самаро-Златоустовской железной дороги появляется станция Липяги. В 1904 году в районе станции действовало несколько мельниц, был основан кирпичный завод. В период гражданской войны в начале XX века в районе Липягов прошли кровопролитные бои с белочехами[5]. В 1932 году недалеко от станции начала работать Приволжская биофабрика № 6, много лет производившая биопрепараты для лечения и профилактики заболеваний сельскохозяйственного скота.
В 1946 году, вскоре после окончания Великой Отечественной войны, близ станции Липяги развернулось строительство крупнейшего на тот момент в стране нефтеперерабатывающего завода. Первоначально предполагалось, что рядом с ним будет расположен посёлок нефтепереработчиков с населением примерно 14 тыс. человек. Однако местоположение оказалось столь выгодным, что было принято решение о развитии посёлка и создании крупного промышленного центра. В сентябре 1951 года вошли в строй первые установки НПЗ, а 22 февраля 1952 года решением Президиума Верховного Совета РСФСР р.п. Ново-Куйбышевский был преобразован в город Новокуйбышевск.
В 1951 году для обеспечения НПЗ и жилого посёлка при нём электрической и тепловой энергией была построена Новокуйбышевская ТЭЦ-1 (НкТЭЦ-1), ставшая одной из первых в стране станций с оборудованием высокого давления с параметрами пара 90 атм. и 500°С. В 1957 году было пущено первое крупное химическое предприятие Куйбышевской области — Куйбышевский завод синтетического спирта (КЗСС, ныне на базе завода работают ООО «Самараоргсинтез» и ЗАО «Нефтехимия»), много лет являвшийся одним из ведущих производителей синтетического этилового спирта и фенола в СССР и России. В связи с растущей потребностью в энергоснабжении в 1962 году была запущена НкТЭЦ-2. В 1965 году был основан Новокуйбышевский нефтехимический комбинат (ныне АО «Новокуйбышевская нефтехимическая компания»), крупнейший в Европе производитель мономеров для синтетического каучука.
В 1992 в черту Новокуйбышевска вошли населённые пункты Маякского сельсовета (посёлок Маяк) с населением 2,2 тысяч человек. В 2006 году к городу был присоединён жилой массив Гранный, ранее принадлежавший Самаре.
